睪固酮與心臟健康：實證究竟顯示了什麼

睪固酮醫學中，其心血管影響的爭議性最大。2010年代初期一系列令人擔憂的研究，促使美國食品藥物管理局（FDA）對睪固酮產品進行安全審查並發出黑框警語。近期的大規模試驗已大幅釐清了情況。

要理解這些證據，需要將「低睪固酮對心血管系統的影響」與「睪固酮補充療法（TRT）的影響」這兩個問題區分開來——它們並非同一問題。

低睪固酮與心血管風險

在探討睪固酮補充療法（TRT）是否安全之前，值得先了解患有低睪固酮但未接受治療的男性會發生什麼情況。

流行病學證據一致顯示：低睪固酮與心血管風險增加有關。大規模的縱向世代研究表明，睪固酮水平較低的男性有較高的以下發生率：

• 代謝症候群和第二型糖尿病
• 內臟脂肪過多
• 血脂異常（低高密度脂蛋白膽固醇，高三酸甘油酯）
• 動脈粥狀硬化和冠狀動脈疾病
• 總體心血管死亡率

低睪固酮是否導致心血管疾病，或者僅僅是潛在代謝疾病的標誌，這是一個合理的爭論。但性腺功能低下與不良心血管結果之間的關聯是無庸置疑的。 [^traish2011]

在評估睪固酮補充療法（TRT）風險研究時，這個背景很重要：接受治療的男性並非從心血管中性的基準點開始。

警示期：2010–2014

三項發表引起了對睪固酮與心血管風險的重大擔憂：

TOM試驗 (2010): 一項針對行動受限且基線心血管風險較高的老年男性進行的睪固酮凝膠隨機試驗，因睪固酮組的心血管事件發生率較高而提前終止。 [^basaria2010] 該試驗存在顯著局限性——受試者為老年人，且原有疾病負擔高，心血管事件的定義也較廣泛。

Vigen等人 (2013): 一項針對退伍軍人事務部（VA）患者的回溯性研究表明，服用睪固酮的男性心肌梗塞（MI）、中風和死亡率增加。 [^vigen2013] 該分析存在嚴重的研究方法學批評，包括將女性納入分母。

Finkle等人 (2014): 顯示在睪固酮處方後的最初90天內，非致命性心肌梗塞（MI）風險升高，特別是在原有冠狀動脈疾病的男性中。 [^finkle2014]

這些研究引起了媒體的廣泛關注和監管行動，但它們都是觀察性研究，或來自原有疾病負擔高的族群。混雜因素——即病情較重的男性可能更有可能接受睪固酮治療——無法排除。

TRAVERSE試驗：目前的最佳證據

TRAVERSE試驗 (2023) 是這場爭論中最重要的證據。這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，專門設計用於評估性腺功能低下且心血管風險升高的男性接受睪固酮補充療法的心血管安全性。 [^testosterone2023]

設計： 5,246名男性，平均年齡57歲，患有原有心血管疾病或心血管風險升高；睪固酮水平為100–300 ng/dL；隨機分配至睪固酮凝膠組或安慰劑組；中位追蹤時間為33個月。

主要結果： 主要不良心血管事件（MACE）——心血管死亡、非致命性心肌梗塞（MI）、非致命性中風。

結果：

• 睪固酮組的MACE發生率為7.0%，安慰劑組為7.3%
• 風險比（Hazard ratio）為0.96 (95% CI 0.78–1.17) — 不劣於安慰劑
• 各個單獨組成部分（心血管死亡、心肌梗塞、中風）無顯著差異

次要發現（睪固酮組風險增加）：

• 心房顫動：3.5% vs. 2.4% (HR 1.52)
• 肺栓塞：0.9% vs. 0.5% (HR 1.92)
• 急性腎損傷：2.3% vs. 1.5% (HR 1.55)

TRAVERSE試驗證實，睪固酮補充療法並不會增加性腺功能低下且心血管風險升高的男性（最相關的臨床族群）發生主要心血管事件的風險。它也發現了真實的次要風險（心房顫動、血栓栓塞），需要臨床關注。

血比容與血栓風險

睪固酮補充療法（TRT）最明確的心血管風險是紅血球增多症——紅血球質量升高。睪固酮會刺激紅血球生成（紅血球產生）。血比容超過52–54%會增加血液黏稠度和靜脈血栓栓塞的風險。 [^kloner2016]

這是一種劑量依賴性效應，需要監測：

• 在開始睪固酮補充療法（TRT）前測量基線血比容
• 在3–6個月時重新檢查，之後每年檢查一次
• 如果血比容超過54%，則減少劑量或暫時停藥
• 患有原有真性紅血球增多症或高凝狀態的男性，在接受睪固酮補充療法（TRT）前需要仔細評估

TRAVERSE試驗中關於血栓栓塞的發現（肺栓塞增加）與血比容機制一致。

心房顫動

TRAVERSE試驗發現，睪固酮治療與心房顫動（AFib）的統計學顯著增加有關。33個月內絕對風險增加了約1.1個百分點——絕對值雖小但真實存在。

其機制尚未完全確立。睪固酮可能影響心臟離子通道和心房電生理。患有原有心房顫動或顯著心臟風險因素的男性，在決定是否接受睪固酮補充療法（TRT）時需要考慮這一點。

哪些人風險最高

睪固酮補充療法（TRT）的心血管風險分佈並不均勻。以下人群風險較高：

• 曾有靜脈血栓栓塞病史的男性
• 患有紅血球增多症或高凝狀態的男性
• 已知患有心房顫動的男性
• 血比容已處於正常範圍上限的男性
• 患有嚴重或控制不佳的心血管疾病的男性

以下人群風險較低：

• 其他方面健康但有明顯症狀性性腺功能低下的男性
• 治療前血比容較低的男性
• 無血栓栓塞病史的男性

實務意義

TRAVERSE試驗有效地解決了主要問題：睪固酮補充療法（TRT）並不會增加經適當篩選的性腺功能低下男性發生主要心血管事件（心臟病發作、中風、心血管死亡）的風險。較早的觀察性研究反映的是混雜因素和族群選擇，而非真正的因果心血管危害。

剩餘的擔憂是具體且可管理的：

1. 血比容監測是強制性的，且必須遵循劑量調整方案
2. 心房顫動（AFib）風險應納入有心律不整病史男性的共同決策考量
3. 血栓栓塞病史在開始睪固酮補充療法（TRT）前需要仔細評估
4. 具有類似TOM試驗特徵的男性（老年、高度虛弱、極高心血管風險）可能需要更保守的管理

總結

低睪固酮與心血管風險獨立相關——不治療它並非一個心血管中性的選擇。TRAVERSE試驗證實，睪固酮補充療法並不會增加性腺功能低下男性（包括基線心血管風險升高者）發生主要心血管事件的風險。次要風險——特別是血比容升高會增加血栓栓塞風險，以及心房顫動的輕微增加——是真實存在的，需要監測。對於經過適當選擇和監測的男性，睪固酮補充療法（TRT）的心血管風險是可管理的，且不會超過其既定的臨床益處。