男性性腺功能低下症：診斷、閾值與治療時機

男性性腺功能低下症：診斷、閾值與治療時機

性腺功能低下症的定義是睪丸無法產生足夠的睪固酮、精子或兩者皆不足。這種臨床症候群需要生化確認（血清睪固酮過低）和可歸因於雄性素缺乏的症狀——兩者缺一不可，單獨存在不足以診斷或開始治療。了解診斷框架可以避免對真正缺乏症的治療不足，以及對因其他原因出現症狀但睪固酮水平處於低正常範圍的男性進行過度治療。

盛行率

症狀性性腺功能低下症估計影響整體男性中的 2–6%，在 60 歲以上男性中則升至 20–30%。男性性腺功能低下症 (HIM) 研究篩查了 45 歲以上男性，發現 38.7% 的男性總睪固酮低於 300 ng/dL，儘管並非所有人都出現症狀。 [^mulligan2006] 經生化確認且有症狀、需要治療的性腺功能低下症盛行率則顯著較低——約為 50 歲以上男性的 5–10%。

分類

原發性性腺功能低下症 (高促性腺激素性)

原發性性腺功能低下症源於睪丸——性腺無法產生足夠的睪固酮。腦下垂體會透過增加 LH 和 FSH 分泌來回應（因此稱為「高促性腺激素性」）。LH 和 FSH 升高或處於高正常範圍；睪固酮則偏低。

原因：

• 克林菲爾德症候群 (47,XXY) — 最常見的遺傳原因，影響每 650 名男性中的 1 人
• 雙側睪丸切除術或因創傷、扭轉或感染引起的睪丸萎縮
• 化學療法或放射線對睪丸組織的損害
• 腮腺炎性睪丸炎（隨著疫苗普及已不常見）
• 無睪症（先天性睪丸缺失）
• 自體免疫性睪丸炎

大多數情況下，原發性性腺功能低下症是不可逆的。治療方法是睪固酮補充療法；生育能力通常受損，需要專門的生殖輔助。

繼發性性腺功能低下症 (低促性腺激素性)

繼發性性腺功能低下症源於下視丘或腦下垂體——GnRH 或 LH/FSH 分泌不足，未能刺激睪丸。LH 和 FSH 偏低或不適當地處於正常範圍；睪固酮則偏低。如果受到充分刺激，睪丸功能是正常的。

原因：

• 功能性： 肥胖（最常見的可逆原因——脂肪組織將睪固酮芳香化為雌二醇，透過負回饋抑制 LH）、睡眠呼吸中止症、鴉片類藥物使用、合成代謝類固醇使用（外源性雄性素抑制內源性 LH/FSH）
• 腦下垂體結構性： 腦下垂體腺瘤（最常見為泌乳素瘤）、血色素沉著症、腦下垂體手術或放射線治療
• 下視丘性： 卡爾曼氏症候群（GnRH 缺乏伴嗅覺喪失）、特發性促性腺激素低下性性腺功能低下症
• 全身性疾病： HIV、慢性腎臟病、肝硬化、未受控制的糖尿病

由可逆原因（肥胖、鴉片類藥物、睡眠呼吸中止症）引起的繼發性性腺功能低下症，可透過治療潛在疾病而恢復正常——在開始睪固酮補充療法 (TRT) 之前處理這些問題至關重要。 [^dandona2010]

遲發性性腺功能低下症 (年齡相關性)

與年齡相關的睪固酮下降（40 歲後每年約 1–2%）呈現出複雜的狀況：有些男性主要發展為繼發性性腺功能低下症（隨著年齡增長 LH 脈衝幅度下降），而另一些男性則表現出原發性睪丸功能下降。「遲發性性腺功能低下症」一詞描述了這種症候群，但並不暗示單一的致病機制。

症狀

沒有任何症狀是性腺功能低下症的病徵，但最特異性的症狀包括：

高特異性（更可能反映雄性素缺乏）：

• 晨間勃起減少
• 性慾思維和幻想減少
• 勃起功能障礙（特別是性慾成分的喪失）
• 第二性徵發育不完全（若在青春期發病）
• 睪丸體積減少

中度特異性：

• 性慾減退
• 體毛/面部毛髮脫落
• 潮熱、出汗
• 男性女乳症（乳房增大/壓痛）

低特異性（在性腺功能低下症中常見，但也見於許多其他疾病）：

• 疲勞和精力不足
• 情緒低落
• 注意力不集中
• 肌肉量減少、脂肪量增加
• 骨密度降低

內分泌學會指南強調，治療應保留給睪固酮過低且有症狀的男性——而不是單純無症狀的睪固酮過低，也不是睪固酮正常但有症狀的男性。 [^bhasin2010]

症狀問卷（ADAM、AMS、IIEF）是篩查工具，而非診斷工具。睪固酮正常的男性即使問卷結果呈陽性，也不能確立性腺功能低下症的診斷。

診斷標準

步驟 1：血清總睪固酮

總睪固酮應在早晨（上午 7–11 點）測量，此時為晝夜高峰期。早晨樣本的睪固酮含量比下午高 15–30%——下午的低正常值在早晨可能處於正常範圍內。 [^bhasin2010]

內分泌學會將性腺功能低下症定義為在不同日期的兩次獨立早晨測量中，總睪固酮低於 300 ng/dL (10.4 nmol/L)。兩次採樣的要求可以排除日常生物變異——單一的低值可能是假性的。

重要注意事項： 總睪固酮與性荷爾蒙結合球蛋白 (SHBG) 和白蛋白結合。只有游離睪固酮（約佔總量的 2–3%）和鬆散結合於白蛋白的睪固酮具有生物活性。SHBG 較高的男性（肥胖、肝病、老化）在總睪固酮相同的情況下，游離睪固酮較低；SHBG 較低的男性（肥胖、胰島素阻抗、甲狀腺功能低下）儘管總睪固酮較低，游離睪固酮仍可能正常。

步驟 2：游離睪固酮或生物可利用睪固酮

當總睪固酮處於臨界值（300–400 ng/dL）或懷疑 SHBG 水平異常時，應測量游離睪固酮。平衡透析法最為準確；如果無法進行透析，使用總睪固酮和 SHBG 透過 Vermeulen 公式計算的游離睪固酮也是可接受的。

大多數指南通常將游離睪固酮低於 65 pg/mL (225 pmol/L) 視為偏低，儘管參考範圍因實驗室而異。 [^morales2010]

步驟 3：LH 和 FSH

一旦確認睪固酮偏低，LH 和 FSH 可區分原發性與繼發性：

步驟 4：其他檢查

針對繼發性性腺功能低下症（LH/FSH 偏低）：

• 泌乳素 — 泌乳素升高會抑制 GnRH/LH；必須排除腦下垂體腺瘤
• 腦下垂體 MRI — 如果泌乳素升高或睪固酮極低且 LH 極低，則提示結構性病變
• 鐵/鐵蛋白 — 血色素沉著症是繼發性性腺功能低下症的可逆原因
• 鴉片類藥物和合成代謝類固醇使用史

針對所有患者：

• SHBG（如果總睪固酮處於臨界值）
• 全血細胞計數 (CBC) — 治療前的基準血容比
• PSA — 40 歲以上男性在 TRT 前的基準值（TRT 可能刺激攝護腺生長）
• 代謝檢查 — 葡萄糖、血脂、糖化血色素 (HbA1c)（性腺功能低下症與代謝症候群相關）

針對原發性性腺功能低下症：

• 核型分析（如果無精症或 FSH 顯著升高）以識別克林菲爾德症候群
• 如果有生育需求，進行精液分析

閾值與其背景

300 ng/dL 的閾值是一個實用性的分界點，而非生理上的絕對值。Zitzmann 等人 (2006) 的研究顯示，性慾和性功能相關症狀在 400 ng/dL 以下開始出現，而更嚴重的症狀則在 300 ng/dL 以下出現。睪固酮水平與症狀之間的關係是連續而非二元的，且存在顯著的個體差異。 [^zitzmann2006]

有些總睪固酮為 280 ng/dL 的男性症狀非常明顯；另一些總睪固酮為 290 ng/dL 的男性卻無症狀。相反地，有些總睪固酮為 350 ng/dL 的男性，由於 SHBG 較高導致游離睪固酮相對較低，而出現真正的症狀。

臨床判斷必須將實驗室結果與症狀負擔、必要時的游離睪固酮水平以及排除其他症狀原因等因素綜合考量，然後再建議治療。

模仿性腺功能低下症的疾病

性腺功能低下症的非特異性症狀（疲勞、情緒變化、注意力不集中、體重增加）與以下疾病廣泛重疊：

• 憂鬱症和焦慮症
• 睡眠障礙（特別是阻塞性睡眠呼吸中止症——它也會導致繼發性性腺功能低下症）
• 甲狀腺功能低下症
• 貧血
• 慢性疾病（腎臟、肝臟、心血管）
• 鴉片類藥物使用障礙
• 第二型糖尿病

在將症狀歸因於睪固酮缺乏之前，必須評估並治療這些疾病——其中一些（睡眠呼吸中止症、肥胖、鴉片類藥物）本身就是繼發性性腺功能低下症的原因，在處理後可能使睪固酮恢復正常。 [^buvat2013]

睪固酮補充療法 (TRT) 的絕對禁忌症

• 攝護腺癌（雄性素敏感型——TRT 可能刺激其生長）
• 乳癌（男性罕見，雄性素敏感型）
• 真性紅血球增多症（TRT 刺激紅血球生成，使血容比惡化）
• 未經治療的嚴重阻塞性睡眠呼吸中止症（TRT 可能使氣道張力惡化）
• 有積極生育需求者（TRT 會抑制精子生成；替代方案：克羅米酚或 hCG 刺激可在提高睪固酮的同時保留生育能力）
• 近期心肌梗塞或中風（<6 個月——基於對此亞組 TRAVERSE 級數據的謹慎態度）

治療開始後的監測

如果開始 TRT，需要進行監測： [^rhoden2004]

• 睪固酮： 在 3–6 個月時重新檢查，目標為正常範圍中段（400–700 ng/dL）
• 血容比： 基準值、3–6 個月、然後每年一次——如果 >54% 則減少劑量
• PSA： 基準值、3–6 個月、然後每年一次——顯著升高需轉診泌尿科
• 症狀評估： 在 3–6 個月時進行正式重新評估以確認反應

總結

性腺功能低下症的診斷需要兩次經確認的早晨總睪固酮讀數低於 300 ng/dL，加上可歸因的症狀——單獨任何一個標準都不能證明治療的合理性。LH/FSH 可區分原發性（睪丸衰竭，促性腺激素高）與繼發性（下視丘-腦下垂體衰竭，促性腺激素低/正常）。由可逆原因（肥胖、睡眠呼吸中止症、鴉片類藥物）引起的繼發性性腺功能低下症，應在開始 TRT 之前處理。游離睪固酮可釐清臨界值的總睪固酮，特別是對於 SHBG 異常的男性。症狀與憂鬱症、甲狀腺功能低下症和睡眠障礙重疊，在將主訴歸因於雄性素缺乏之前，需要系統性地排除這些情況。