男性における性腺機能低下症：診断、診断基準、そして治療の時期

性腺機能低下症は、精巣が十分なテストステロン、精子、またはその両方を産生できない状態と定義されます。この臨床症候群の診断や治療開始には、生化学的確認（血清テストステロン低値）とアンドロゲン欠乏に起因する症状の両方が必要であり、いずれか一方だけでは不十分です。診断の枠組みを理解することで、真の欠乏症に対する治療不足と、他の理由で症状があるにもかかわらずテストステロンが低正常値である男性への過剰治療の両方を避けることができます。

有病率

症状を伴う性腺機能低下症は、男性全体のおよそ2〜6%に影響を及ぼし、60歳以上の男性では20〜30%に上昇すると推定されています。HIM（Hypogonadism in Males）研究では、45歳以上の男性を対象にスクリーニングを行い、38.7%が総テストステロン300 ng/dL未満でしたが、全員が有症状であったわけではありませんでした。 [^mulligan2006] 生化学的に確認され、治療を要する症状を伴う性腺機能低下症の有病率は、50歳以上の男性で約5〜10%と、大幅に低くなります。

分類

原発性性腺機能低下症（高ゴナドトロピン性）

原発性性腺機能低下症は精巣に起因し、性腺が十分なテストステロンを産生できません。下垂体はLHとFSHの分泌を増加させることで反応します（そのため「高ゴナドトロピン性」と呼ばれます）。LHとFSHは高値または高正常値であり、テストステロンは低値です。

原因：

• クラインフェルター症候群（47,XXY）— 最も一般的な遺伝的原因で、男性650人に1人が罹患します
• 両側精巣摘除術または外傷、捻転、感染による精巣萎縮
• 化学療法または放射線による精巣組織への損傷
• 流行性耳下腺炎による精巣炎（ワクチン接種の普及により稀）
• 無精巣症（先天的な精巣欠損）
• 自己免疫性精巣炎

ほとんどの場合、原発性性腺機能低下症は不可逆的です。治療はテストステロン補充療法です。一般的に生殖能力は損なわれており、専門的な生殖補助が必要です。

続発性性腺機能低下症（低ゴナドトロピン性）

続発性性腺機能低下症は視床下部または下垂体に起因し、GnRHまたはLH/FSHの分泌不全が精巣を刺激できません。LHとFSHは低値または不適切に正常値であり、テストステロンは低値です。精巣は適切に刺激されれば機能します。

原因：

• 機能性： 肥満（最も一般的な可逆的原因 — 脂肪組織がテストステロンをエストラジオールに芳香化し、ネガティブフィードバックによりLHを抑制します）、睡眠時無呼吸症、オピオイド使用、同化ステロイド使用（外因性アンドロゲンが内因性LH/FSHを抑制します）
• 下垂体の構造的異常： 下垂体腺腫（最も一般的なのはプロラクチン産生腺腫）、ヘモクロマトーシス、下垂体手術または放射線治療
• 視床下部性： カルマン症候群（嗅覚脱失を伴うGnRH欠乏症）、特発性ゴナドトロピン欠乏性性腺機能低下症
• 全身疾患： HIV、慢性腎臓病、肝硬変、血糖コントロール不良の糖尿病

可逆的原因（肥満、オピオイド、睡眠時無呼吸症）による続発性性腺機能低下症は、基礎疾患の治療によって正常化することがあります。TRTを開始する前にこれらに対処することが不可欠です。 [^dandona2010]

遅発性性腺機能低下症（加齢性）

加齢に伴うテストステロンの減少（40歳以降、年間約1～2%）は、複合的な病態を呈します。一部の男性では主に続発性性腺機能低下症（加齢に伴うLHパルス振幅の減少）が発症する一方で、他の男性では原発性精巣機能の低下が見られます。「遅発性性腺機能低下症」という用語は、単一の機序を意味することなく、この症候群を説明するために用いられます。

症状

性腺機能低下症に特異的な症状はありませんが、最も特異性の高いものは以下の通りです。

高特異度（アンドロゲン欠乏をより強く示唆する可能性が高い）：

• 早朝勃起の減少
• 性的思考および空想の減少
• 勃起不全（特に性欲低下の要素）
• 二次性徴の発達不全（思春期発症の場合）
• 精巣容積の減少

中程度の特異度：

• 性欲の低下
• 体毛・顔面毛の減少
• ほてり、発汗
• 女性化乳房（乳房の肥大・圧痛）

低特異度（性腺機能低下症で一般的だが、他の多くの病態でも見られる）：

• 疲労感と活力の低下
• 抑うつ気分
• 集中力の低下
• 筋肉量の減少、脂肪量の増加
• 骨密度の低下

米国内分泌学会のガイドラインでは、低テストステロンかつ症状のある男性に対してのみ治療を留保すべきであり、無症状の低テストステロン単独、またはテストステロンが正常値である有症状の男性には適用されないと強調しています。 [^bhasin2010]

症状質問票（ADAM、AMS、IIEF）はスクリーニングツールであり、診断ツールではありません。テストステロンが正常値の男性で質問票が陽性であっても、性腺機能低下症を確立するものではありません。

診断基準

ステップ1：血清総テストステロン

総テストステロンは、日内変動でピークとなる午前中（午前7時～11時）に測定すべきです。テストステロンは午後の検体よりも午前の検体で15〜30%高値です。午後の低正常値は、午前中には基準範囲内となる可能性があります。 [^bhasin2010]

米国内分泌学会は、性腺機能低下症を、異なる日の2回の早朝測定で総テストステロンが300 ng/dL（10.4 nmol/L）未満であることと定義しています。2回測定の要件は、日々の生物学的変動を排除するためです。単一の低値は偽陽性である可能性があります。

重要な注意点： 総テストステロンは性ホルモン結合グロブリン（SHBG）とアルブミンに結合します。生物学的に活性があるのは、遊離テストステロン（総量の約2〜3%）と、アルブミンに緩く結合したテストステロンのみです。SHBGが高い男性（肥満、肝疾患、加齢）は、総テストステロンが同じでも遊離テストステロンが低くなります。SHBGが低い男性（肥満、インスリン抵抗性、甲状腺機能低下症）は、総テストステロンが低くても遊離テストステロンが正常である場合があります。

ステップ2：遊離または生物学的利用能テストステロン

総テストステロンが境界域（300〜400 ng/dL）である場合、またはSHBGレベルに異常が疑われる場合は、遊離テストステロンを測定すべきです。平衡透析法が最も正確ですが、透析が利用できない場合は、計算式（Vermeulen式を用いて総テストステロンとSHBGから算出）による遊離テストステロンも許容されます。

遊離テストステロンが65 pg/mL（225 pmol/L）未満は、ほとんどのガイドラインで低値とみなされますが、基準範囲は検査機関によって異なります。 [^morales2010]

ステップ3：LHとFSH

テストステロン低値が確認されたら、LHとFSHによって原発性と続発性を区別します。

ステップ4：追加検査

続発性性腺機能低下症（低LH/FSH）の場合：

• プロラクチン — プロラクチン高値はGnRH/LHを抑制します。下垂体腺腫を除外する必要があります。
• 下垂体MRI — プロラクチンが高値の場合、または非常に低いテストステロンと非常に低いLHが構造的病変を示唆する場合
• 鉄/フェリチン — ヘモクロマトーシスは続発性性腺機能低下症の可逆的原因です。
• オピオイドおよび同化ステロイド使用歴

全ての患者の場合：

• SHBG（総テストステロンが境界域の場合）
• 血算 — 治療前のヘマトクリット基礎値
• PSA — 40歳以上の男性ではTRT前の基礎値（TRTは前立腺の増殖を刺激する可能性があります）
• メタボリックワークアップ — グルコース、脂質、HbA1c（性腺機能低下症はメタボリックシンドロームと関連しています）

原発性性腺機能低下症の場合：

• 核型分析（無精子症またはFSHが著しく高値の場合）でクラインフェルター症候群を特定
• 精子検査（生殖能力を希望する場合）

基準値の背景

300 ng/dLという基準値は、生理学的な絶対値ではなく、実用的なカットオフ値です。Zitzmannら（2006年）は、性欲および性機能に関しては400 ng/dL未満で、より重篤な症状は300 ng/dL未満で現れ始めることを示しました。テストステロンレベルと症状の関係は二進的ではなく連続的であり、個人差がかなりあります。 [^zitzmann2006]

総テストステロンが280 ng/dLの男性でも高度に有症状である場合がありますが、290 ng/dLの男性では無症状である場合もあります。逆に、350 ng/dLの男性でも、SHBGが高いために相対的に遊離テストステロンが低く、真の症状を呈する場合があります。

治療を推奨する前に、臨床判断において、検査結果と症状の程度、必要であれば遊離テストステロンの値、および症状の他の原因の除外を統合する必要があります。

性腺機能低下症に類似する病態

性腺機能低下症の非特異的な症状（疲労、気分の変化、集中力低下、体重増加）は、以下の病態と広範に重なります。

• うつ病および不安障害
• 睡眠障害（特に閉塞性睡眠時無呼吸症 — これは続発性性腺機能低下症の原因でもあります）
• 甲状腺機能低下症
• 貧血
• 慢性疾患（腎臓病、肝臓病、心血管疾患）
• オピオイド使用障害
• 2型糖尿病

これらの病態は、症状をテストステロン欠乏に起因するとして判断する前に評価・治療されるべきです。また、いくつか（睡眠時無呼吸症、肥満、オピオイド）はそれ自体が続発性性腺機能低下症の原因であり、対処することでテストステロンが正常化する可能性があります。 [^buvat2013]

TRTの絶対的禁忌

• 前立腺がん（アンドロゲン感受性 — TRTは増殖を刺激する可能性があります）
• 乳がん（男性では稀、アンドロゲン感受性）
• 真性多血症（TRTは赤血球生成を刺激し、ヘマトクリットを悪化させます）
• 未治療の重度閉塞性睡眠時無呼吸症（TRTは気道緊張を悪化させる可能性があります）
• 活動的な生殖能力の希望（TRTは精子形成を抑制します。代替案：クエン酸クロミフェンまたはhCG刺激はテストステロンを上昇させつつ生殖能力を維持します）
• 最近の心筋梗塞または脳卒中（6ヶ月以内 — このサブグループに関するTRAVERSEレベルのデータが出るまでの注意に基づく）

治療開始後のモニタリング

TRTを開始した場合、モニタリングが必要です。 [^rhoden2004]

• テストステロン： 3〜6ヶ月後に再検査し、正常範囲の中央値（400〜700 ng/dL）を目標とします
• ヘマトクリット： 基礎値、3〜6ヶ月後、その後年1回 — 54%を超える場合は減量します
• PSA： 基礎値、3〜6ヶ月後、その後年1回 — 著しい上昇があれば泌尿器科への紹介を要します
• 症状評価： 3〜6ヶ月後に正式な再評価を行い、反応を確認します

要点

性腺機能低下症の診断には、2回の確認された早朝総テストステロン値が300 ng/dL未満であることと、それに起因する症状の両方が必要であり、いずれか一方の基準だけでは治療は正当化されません。LH/FSHは、原発性（精巣機能不全、高ゴナドトロピン）と続発性（視床下部-下垂体機能不全、低/正常ゴナドトロピン）を区別します。肥満、睡眠時無呼吸症、オピオイドなどの可逆的原因による続発性性腺機能低下症は、TRTを開始する前に治療すべきです。遊離テストステロンは、特にSHBG異常のある男性において、境界域の総テストステロン値を明確にします。うつ病、甲状腺機能低下症、睡眠障害との症状の重複があるため、アンドロゲン欠乏に症状を帰する前に、系統的な除外診断が必要です。