男性における性腺機能低下症：診断、基準値、および治療のタイミング

性腺機能低下症は、精巣が十分なテストステロン、精子、またはその両方を生産できない状態と定義されます。この臨床症候群の診断には、生化学的確認（血清テストステロン低値）とアンドロゲン欠乏に起因する症状の両方が必要であり、どちらか一方だけでは診断や治療開始の十分な根拠とはなりません。この診断枠組みを理解することで、真の欠乏症に対する治療不足と、他の理由で症状がある低正常値テストステロンの男性に対する過剰治療の両方を避けることができます。

有病率

症状を伴う性腺機能低下症は、男性全体で推定2～6%に影響を及ぼし、60歳以上の男性では20～30%に上昇します。男性における性腺機能低下症（HIM）研究では、45歳以上の男性をスクリーニングし、38.7%が総テストステロン300 ng/dL未満であったことが判明しましたが、全員が症状を伴っていたわけではありませんでした [^mulligan2006]。生化学的に確認され、治療を必要とする症状を伴う性腺機能低下症の有病率は、大幅に低く、50歳以上の男性では約5～10%です。

分類

原発性性腺機能低下症（高ゴナドトロピン性）

原発性性腺機能低下症は精巣に起因し、性腺が十分なテストステロンを生産できません。下垂体はLHとFSHの分泌を増加させることで反応します（そのため「高ゴナドトロピン性」）。LHとFSHは上昇または高正常値であり、テストステロンは低値です。

原因:

• クラインフェルター症候群（47,XXY）— 最も一般的な遺伝的原因で、男性650人に1人に影響します
• 外傷、精索捻転、または感染による両側精巣摘除術または精巣萎縮
• 精巣組織への化学療法または放射線による損傷
• 流行性耳下腺炎精巣炎（広範なワクチン接種により稀）
• 無精巣症（先天性精巣欠損）
• 自己免疫性精巣炎

原発性性腺機能低下症は、ほとんどの場合、不可逆的です。治療はテストステロン補充療法であり、生殖能力は一般的に損なわれ、専門的な生殖補助が必要です。

続発性性腺機能低下症（低ゴナドトロピン性）

続発性性腺機能低下症は視床下部または下垂体に起因し、GnRHまたはLH/FSHの分泌不全が精巣を刺激できません。LHとFSHは低値または不適切に正常値であり、テストステロンは低値です。精巣は適切に刺激されれば機能します。

原因:

• 機能性: 肥満（最も一般的な可逆的原因 — 脂肪組織がテストステロンをエストラジオールに芳香化し、ネガティブフィードバックを介してLHを抑制します）、睡眠時無呼吸、オピオイド使用、アナボリックステロイド使用（外因性アンドロゲンが内因性LH/FSHを抑制します）
• 下垂体構造性: 下垂体腺腫（最も一般的なのはプロラクチノーマ）、ヘモクロマトーシス、下垂体手術または放射線治療
• 視床下部性: カルマン症候群（嗅覚脱失を伴うGnRH欠乏症）、特発性ゴナドトロピン欠乏性性腺機能低下症
• 全身性疾患: HIV、慢性腎臓病、肝硬変、コントロール不良の糖尿病

可逆的原因（肥満、オピオイド、睡眠時無呼吸）による続発性性腺機能低下症は、基礎疾患の治療によって正常化する可能性があります — TRTを開始する前にこれらの問題に対処することが不可欠です [^dandona2010]。

遅発性性腺機能低下症（加齢性）

加齢に伴うテストステロンの減少（40歳以降、年間約1～2%）は、混合型の病態を示します。一部の男性は主に続発性性腺機能低下症（加齢に伴うLHパルス振幅の低下）を発症し、他の男性は原発性精巣機能低下を示します。「遅発性性腺機能低下症」という用語は、単一のメカニズムを示唆することなく、この症候群を説明します。

症状

性腺機能低下症に特異的な症状はありませんが、最も特異性の高いものは以下の通りです。

特異性が高い（アンドロゲン欠乏を反映する可能性が高い）：

• 朝立ちの減少
• 性的思考や空想の減少
• 勃起不全（特に性欲の低下を伴うもの）
• 二次性徴の発育不全（思春期発症の場合）
• 精巣容量の減少

中程度の特異性：

• 性欲の低下
• 体毛/顔毛の減少
• ほてり、発汗
• 女性化乳房（乳房の肥大/圧痛）

特異性が低い（性腺機能低下症で一般的だが、他の多くの疾患でも見られる）：

• 疲労感と活力の低下
• 抑うつ気分
• 集中力の低下
• 筋肉量の減少、脂肪量の増加
• 骨密度の低下

内分泌学会のガイドラインでは、治療はテストステロン低値と症状の両方を持つ男性に限定されるべきであり、無症状のテストステロン低値単独や、テストステロンが正常値の症状のある男性には適用されないと強調しています [^bhasin2010]。

症状質問票（ADAM、AMS、IIEF）はスクリーニングツールであり、診断ツールではありません。テストステロンが正常値の男性で質問票が陽性であっても、性腺機能低下症を確立するものではありません。

診断基準

ステップ1：血清総テストステロン

総テストステロンは、日内ピークがある午前中（午前7時～11時）に測定する必要があります。テストステロンは午後の検体よりも午前の検体で15～30%高値であり、午後の低正常値が午前中には正常範囲内となる可能性があります [^bhasin2010]。

内分泌学会は、性腺機能低下症を、異なる日の2回の別々の午前中の測定で総テストステロンが300 ng/dL（10.4 nmol/L）未満であると定義しています。2回測定の要件は、日々の生物学的変動を除外するためであり、単一の低値は偽陽性である可能性があります。

重要な注意点： 総テストステロンは性ホルモン結合グロブリン（SHBG）およびアルブミンに結合します。遊離テストステロン（総テストステロンの約2～3%）と、アルブミンに緩く結合したテストステロンのみが生物学的に活性です。SHBGが高値の男性（肥満、肝疾患、加齢）は、同じ総テストステロン値でも遊離テストステロンが低くなります。SHBGが低値の男性（肥満、インスリン抵抗性、甲状腺機能低下症）は、総テストステロンが低値であっても遊離テストステロンは正常である場合があります。

ステップ2：遊離または生物学的利用可能テストステロン

総テストステロンが境界域（300～400 ng/dL）である場合、またはSHBGレベルが異常であると疑われる場合、遊離テストステロンを測定する必要があります。平衡透析法が最も正確ですが、透析が利用できない場合は、計算による遊離テストステロン（総テストステロンとSHBGをVermeulen式で用いて算出）も許容されます。

遊離テストステロンが65 pg/mL（225 pmol/L）未満は、ほとんどのガイドラインで一般的に低値と見なされますが、基準範囲は検査機関によって異なります [^morales2010]。

ステップ3：LHとFSH

テストステロン低値が確認されたら、LHとFSHによって原発性と続発性を区別します。

ステップ4：追加検査

続発性性腺機能低下症（LH/FSH低値）の場合：

• プロラクチン — プロラクチン高値はGnRH/LHを抑制します。下垂体腺腫を除外する必要があります。
• 下垂体MRI — プロラクチンが高値の場合、または非常に低いテストステロンと非常に低いLHが構造的病変を示唆する場合。
• 鉄/フェリチン — ヘモクロマトーシスは続発性性腺機能低下症の可逆的原因です。
• オピオイドおよびアナボリックステロイドの使用歴。

全患者の場合：

• SHBG（総テストステロンが境界域の場合）
• CBC — 治療前のベースラインヘマトクリット
• PSA — 40歳以上の男性ではTRT前のベースライン（TRTは前立腺の成長を刺激する可能性があります）
• 代謝検査 — グルコース、脂質、HbA1c（性腺機能低下症はメタボリックシンドロームと関連しています）

原発性性腺機能低下症の場合：

• 核型分析（無精子症または著しいFSH高値の場合）— クラインフェルター症候群を特定するため
• 妊孕性を希望する場合の精液検査

閾値の背景

300 ng/dLという閾値は、生理学的な絶対値ではなく、実用的なカットオフ値です。Zitzmannら（2006）は、性欲と性機能に関する症状は400 ng/dL未満で現れ始め、より重度の症状は300 ng/dL未満で現れることを示しました。テストステロンレベルと症状の関係は、二元的ではなく連続的であり、個人差が大きいことが特徴です [^zitzmann2006]。

総テストステロンが280 ng/dLの男性の中には非常に症状が強い人もいれば、290 ng/dLでも無症状の人もいます。逆に、350 ng/dLの男性の中には、SHBGが高値であるために遊離テストステロンが比較的低く、真の症状を抱えている人もいます。

治療を推奨する前に、臨床判断は検査結果と症状の負担、必要に応じて遊離テストステロン、および症状の他の原因の除外を統合する必要があります。

性腺機能低下症を模倣する疾患

性腺機能低下症の非特異的な症状（疲労、気分変化、集中力低下、体重増加）は、以下の疾患と広範囲に重複します。

• うつ病および不安障害
• 睡眠障害（特に閉塞性睡眠時無呼吸 — これも続発性性腺機能低下症を引き起こします）
• 甲状腺機能低下症
• 貧血
• 慢性疾患（腎臓、肝臓、心血管）
• オピオイド使用障害
• 2型糖尿病

これらの疾患は、症状をテストステロン欠乏症に帰する前に評価し治療する必要があります — そして、いくつか（睡眠時無呼吸、肥満、オピオイド）は、それ自体が続発性性腺機能低下症の原因であり、対処することでテストステロンが正常化する可能性があります [^buvat2013]。

TRTの絶対的禁忌

• 前立腺がん（アンドロゲン感受性 — TRTは成長を刺激する可能性があります）
• 乳がん（男性では稀、アンドロゲン感受性）
• 真性多血症（TRTは赤血球生成を刺激し、ヘマトクリットを悪化させます）
• 未治療の重度閉塞性睡眠時無呼吸（TRTは気道緊張を悪化させる可能性があります）
• 妊孕性を積極的に希望している場合（TRTは精子形成を抑制します。代替策：クエン酸クロミフェンまたはhCG刺激は、テストステロンを上昇させながら妊孕性を維持します）
• 最近の心筋梗塞または脳卒中（6ヶ月未満 — このサブグループに対するTRAVERSEレベルのデータが待たれるため、注意に基づきます）

治療開始後のモニタリング

TRTが開始された場合、モニタリングが必要です [^rhoden2004]。

• テストステロン: 3～6ヶ月後に再検査し、正常範囲の中央値（400～700 ng/dL）を目標とします。
• ヘマトクリット: ベースライン、3～6ヶ月後、その後毎年 — 54%を超える場合は減量します。
• PSA: ベースライン、3～6ヶ月後、その後毎年 — 著しい上昇があれば泌尿器科への紹介が必要です。
• 症状評価: 3～6ヶ月後に正式な再評価を行い、反応を確認します。

まとめ

性腺機能低下症の診断には、300 ng/dL未満の午前中の総テストステロン値が2回確認され、かつそれに起因する症状があることが必要です — どちらか一方の基準だけでは治療を正当化できません。LH/FSHは、原発性（精巣機能不全、ゴナドトロピン高値）と続発性（視床下部-下垂体機能不全、ゴナドトロピン低値/正常値）を区別します。肥満、睡眠時無呼吸、オピオイドなどの可逆的原因による続発性性腺機能低下症は、TRTを開始する前に対処する必要があります。遊離テストステロンは、特にSHBGが異常な男性において、境界域の総テストステロン値を明確にします。うつ病、甲状腺機能低下症、睡眠障害との症状の重複があるため、アンドロゲン欠乏症に症状を帰する前に、系統的な除外が必要です。